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オレキシン(ヒポクレチン)について (前半)

1 オレキシンとは

オレキシン(別名ヒポクレチン)は1998年に2つの研究グループにより、それぞれ別にしかもほぼ同時期に発見された神経ペプタイドである。Sakurai and YanagisawaらはオーファンG蛋白質共役型受容体(GPCR)の内因性リガンドとして見出し、ラットの脳室内に投与すると摂食行動が亢進することを見出した。その作用にちなんでギリシャ語で食欲を意味するオレキス(orexis)からオレキシン(orexin)と命名した(1)。 一方、de Lecea and Sutcliffeらは、視床下部に限局して分布する新規の神経ペプタイドとして同定し視床下部の英語名(hypothalamus)からヒポクレチン(hypocretin)と命名した(2)。

オレキシンには構造の相違からオレキシンAとオレキシンBの2種類が同定されており、いずれも共通の前駆体から生成される。オレキシンAは33個のアミノ酸(分子量3562)からなり、内部に2対のジスルフィド結合がある。ヒト、ウシ、ラット、マウスのオレキシンAの構造は完全に一致している。 オレキシンBは28個のアミノ酸(分子量 2937)からなり、ジスルフィド結合はない。オレキシンAとBの相同性は46%であり、他の既知ペプタイドとの相同性は低い(1)。

2 オレキシン受容体

サブタイプ
オレキシン受容体にはオレキシン1受容体(OX1R)とオレキシン2受容体(OX2R)の2種類のサブタイプが存在し、いずれもG蛋白質共役型受容体(GPCR)である。両受容体のアミノ酸配列の相同性は64%である。また、異種動物間のオレキシン受容体の相同性が高く、ヒトとラットのOX1RとOX2Rの相同性はそれぞれ94%と95%である (1)。 生体内リガンドのこれらの受容体サブタイプに対する親和性は、OX1RではオレキシンA>オレキシンBであり、OX2RではオレキシンA=オレキシンBである (1) 。 近年、マウスのオレキシン受容体がクローニングされ、OX2Rにおいて選択的スプライシングによりC末の長さが異なるOX2αR(アミノ酸443個)とOX2βR(アミノ酸460個)の存在が報告された(3)。

分布
オレキシン受容体は視床下部に特異的に発現する受容体として発見されたが、のちに腸筋層間神経叢や腸の内分泌細胞 (3)、副腎 (4) など種々な末梢組織 (5, 6) にも分布していることが判明した。脳においても、オレキシン作動性神経が投射している部位にオレキシン受容体が見出されている。OX1RとOX2RのmRNAの発現分布は異なっており、OX1Rは帯状皮質(cingulated cortex)、前嗅核(anterior olfactory nucleus)、前頭前野皮質(prefrontal cortex)、下辺縁皮質(infralimbic cortex)、分界条床核(bed nucleus of stria terminalis)、視床下部前側(anterior hypothalamus)、青斑核(locus coeruleus)などに優位に発現しており、一方、OX2Rは内側中隔核(medial septal nucleus)、対角帯核(nucleus of the diagonal band)、海馬CA3野(hippocampal CA3 field)、視床下部弓状核(arcuate nucleus of the hypothalamus)、視床下部外側(lateral hypothalamus)、結節乳頭核(tuberomammillary nucleus)などに優位に発現している (7, 8)。このようにOX1RとOX2Rの発現分布は一様ではなく、それぞれ特徴的な発現をしている。

非ペプチド性の選択的アンタゴニスト
オレキシン受容体の生体内リガンドはオレキシンであるが、近年、OX1Rの選択的なアンタゴニストとして非ペプチドであるSB-334867が見出された(9)。さらには、同様のOX1RのアンタゴニストとしてSB-408124、SB-410220、OX1Rの特異的な放射性リガンドとして[3H]SB-674042が報告されている (10)。現在のところ、OX2Rの選択的アンタゴニストの報告はない。

セカンド・メッセンジャー
オレキシン受容体はG蛋白質共役型受容体(GPCR)であり、発見当初はその細胞内応答として細胞内Caイオンの増加が認められている(1)。その後、細胞内シグナルに関する多くの研究成績が報告されてきているが、オレキシン受容体とG蛋白質との共役様式はかなり複雑で詳細は解明されていない。Zhuらは、フォルスコリン刺激によるcAMPの蓄積反応実験からOX1RはPTX-insensitiveなG蛋白質と独占的に共役するが、OX2RはPTX-insensitiveとPTX-sensitiveの両タイプのG蛋白質と共役できると報告している(11)。ヒトの胎仔副腎皮質におけるOX2RはGsとGiの両方と共役するが、成人になるとGiが減少してGqとの共役が増加するという報告もある(12, 13)。この報告をしたKarterisらの最近の研究では、ラットを絶食させた場合とそうでない場合とでは、オレキシン受容体と優先的に共役するG蛋白質の種類が異なってくることを報告している(14)。それによると、絶食させたラットの副腎ではOXRとGiとの共役が増加し、視床下部ではGq,Gs,Goとの共役が増加した。このように、異なる組織で全く逆の反応を示すことが報告されている。さらには、カンナビノイド1受容体(CB1R)とOX1Rがヘテロ複合体を形成するという報告(15)や、OX1RとOX2Rがヘテロ複合体を形成するという報告(16)もある。

3 オレキシン作動性神経( 図1)



脳おけるオレキシンを含む神経細胞は視床下部外側野とその隣接領域に限局している。その特異的な局在からもオレキシンが摂食や睡眠の生理機能に深く関与していることが容易に推測できる。ノルアドレナリン神経、セロトニン神経起始核からオレキシン神経起始核へ入力があり、グルタメート神経やGABA神経からの投射も受けている。ノルアドレナリン神経、セロトニン神経、GABA神経は抑制性の入力を、グルタメート神経は興奮性の入力をオレキシン神経細胞に送っている。 一方、オレキシン神経細胞からは脳内の全域に神経投射をしており、興奮性の入力を送っているものと思われる。ノルアドレナリンの起始核である青斑核(17, 18)、セロトニン神経の起始核である縫線核(19)、ヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核(20)、ドパミン神経の起始核である中脳腹側被蓋野(21)、コリン作動性神経の起始核である前脳基底核(22)や外背側被蓋核(23)などに興奮性の入力を送っていることが報告されている。


文献
(1) Sakurai T et al., Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behaviour. Cell 1998; 92: 573-585.
(2) De Lecea L et al., The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-327.
(3) Chen J and Randeva HS, Genomic organization of mouse orexin receptors: characterization of two novel tissue-specific splice variants. Mol Endocrinol 2004; 18: 2790-2804.
(4) Kirchgessner AL et al., Orexin synthesis and response in the gut. Neuron 1999; 24: 941-951.
(5) Randeva HS et al., Expression of orexin-A and functional orexin type 2 receptors in the human adult adrenals: implications for adrenal function and energy homeostasis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4808-4813.
(6) Visin T et al., Orexins and their receptors: role in peripheral tissues. Cell Mol Life Sci 2003; 60: 72-87.
(7) Trivedi P et al., Distribution of orexin receptor mRNA in the rat brain. FBES Lett. 1998; 438:71-75.
(8) Marcus JN et al., Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain. J Comp Neurol 2001; 435: 6-25.
(9) Smart D et al., SB-334867-A: the first selective orexin-1 receptor antagonist. Br J Pharmacol 2001; 132: 1179-1182.
(10) Langmead CJ et al., Characterization of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor. Br J Pharmacol 2004; 141: 340-346. rebrain cholinergic neurons. Neuroscience 2003; 108: 177-181.
(11) Zhu Y et al., Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxin-insensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples to both pertussis toxin-sensitive and ?insensitive G-proteins. J Pharmacol Sci 2003; 92: 259-266.
(12) Karteris E et al., Expression and coupling characteristics of the corticotrophin-releasing hormone (CRH) and orexin type-2 (OX2R) receptors in human fetal adrenals. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4512-4519.
(13) Randeva HS et al., Expression of orexin-A and functional orexin type 2 receptors in the human adult adrenals: implications for adrenal function and energy homeostasis. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4808-4813.
(14) Karteris E et al., Food deprivation differentially modulates orexin receptor expression and signaling in rat hypothalamus and adrenal cortex. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288: 1089-1100.
(15) Hilairet S et al., Hypersensitization of the orexin 1 receptor by the CB1 receptor. J Biol Chem 2003; 78: 23731-23737.
(16) Dalrymple MB et al., Use of BRET analysis to determine arrestin interactions, homo- and hetero-dimerisation between G protein-coupled receptors orexin type I and II. 85th Annual Endocrine Meeting 2003; Poster P1-66.
(17) Bourgin P et al., Hypocretin-1 modulates rapid eye movement sleep through activation of locus coeruleus neurons. J Neurosci 2000; 20: 7760-7765
(18) Ivanov A et al., Hypocretin/orexin depolarizes and decreases potassium conductance in locus coeruleus neurons. NeuroReport 2000; 11: 1755-1758.
(19) Liu RJ et al., Hypocretins (orexins) regulate serotonin neurons in the dorsal raphe nucleus by excitatory direct and inhibitory indirect actions. J Neurosci 2002; 22: 9453-9464.
(20) Bayer L. et al., Orexins (hypocretins) directly excite tuberomammillary neurons. Eur J Neurosci 2001; 14: 1571-1575.
(21) Korotkova TM et al., Excitation of ventral tegmental area dopaminergic and nondopaminergic neurons by orexins/hypocretins. J Neurosci 2003; 23: 7-11.
(22) Eggermann E et al., Orexins/hypocretins excite basal forebrain cholinergic neurons. Neuroscience 2003; 108: 177-181.
(23) Burlet S et al., Direct and indirect excitation of laterodorsal tegmental neurons by hypocretin/orexin peptides: implications for wakefulness and narcolepsy. J Neurosci 2002; 22: 2862-2872.
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