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モダフィニルのドパミントランスポーターを介した薬理作用

(背景)
モダフィニルは、ナルコレプシーに伴う日中の過度の眠気を改善させる薬として処方されています。モダフィニルの覚醒促進作用は中枢刺激薬であるアンフェタミンなどとは異なることが動物実験で実証されていますが、その作用機序は十分に解明されていません。

近年では、コカイン依存の改善効果を示すことも指摘されています。これまでの報告において、モダフィニルはドパミントランスポーターにμMオーダーで結合阻害することが知られていますがin vitroでの神経化学的な薬理作用とin vivoでの行動薬理学的作用の関連性を示す報告は知る限りにおいて存在しません。

(目的)
本研究では、モダフィニルを用いてin vitro 受容体およびトランスポーター結合実験、ならびに in vivo 脳内微小透析による細胞外ドパミン含量と自発運動量を測定し、間接的なドパミンアゴニストであるGBR12909とメタンフェタミン(METH)の薬理作用と比較検討されました。

(方法)
In vitro 受容体およびトランスポーター結合実験は、ヒトの各種Gタンパク質共役型の受容体あるいはモノアミントランスポーター遺伝子を発現している細胞を用いて実施しました。

In vivo脳内微小透析法は、SDラットを用い麻酔下でガイドカニューレ−を側坐核に挿入し、無麻酔・無拘束下で細胞外のドパミンと5-HTを測定しました。被験薬は末梢から静脈内投与しました。脳内微小透析を行っている間の自発運動量と常同行動をモニターしました。

細胞外ドパミン含量と自発運動量の関連性は、Peasonの相関係数で解析しました。

(結果)
各種受容体結合およびトランスポーター結合実験において、10μM以下で結合した部位は、[125I]GBR12909で標識されたドパミントランスポーターだけでした(モダフィニルのKi値は2.6μM)。[3H]MPP+を用いた取り込み阻害試験において、モダフィニル10μMの前処置によりMETHのMPP+放出促進作用が阻害されました。

モダフィニル20mg/kg、60mg/kgの静脈内投与により用量依存的な自発運動量の亢進と常同行動の出現増加を認めました。同時測定した側坐核における細胞外ドパミン濃度は、自発運動量亢進と常同行動発現と連動して有意に増加しました。しかしながら、細胞外5-HT濃度に変動はありませんでした。

比較対照薬として用いたドパミン取り込み阻害薬であるGBR12909は、1mg/kg、3mg/kg静脈内投与でモダフィニルと同程度の自発運動量の増加と常同行動の発現を示しましたが、側坐核の細胞外ドパミン濃度はモダフィニルよりも顕著に増大しました。

モダフィニルと同程度の行動変化を示すMETH 0.3mg/kg、1mg/kgにおける側坐核の細胞外ドパミン量はさらに増加し、5-HTの有意な増加も認めました。

モダフィニル、GBR12909、およびMETHにおける行動変化と細胞外ドパミン濃度の間にはいずれも正の相関性が認められました。

モダフィニル20mg/kgまたは生理食塩水を投与40分後にMETH0.3mg/kgを投与すると、モダフィニルの前処置によってMEPH誘発自発運動量の亢進作用が有意に抑制されました。しかしながら、常同行動発現には影響がありませんでした。さらには、モダフィニルの前処置によってMETH誘発細胞外ドパミン量の増加作用が有意に抑制されました。

(結論)
今回の実験結果から、モダフィニルは脳内ドパミントランスポーターに作用し、METHと比較して効力の弱いドパミン神経作動性薬として働いていることが示唆されました。報酬系において重要な役割をしている側坐核におけるMETHのドパミン放出促進に対してモダフィニルが抑制作用を示したことから、モダフィニルの用量を調節することによって、コカインやMETHなどの依存に対する治療効果が期待されました。
  (Dackis CA et al. A double-blind, placebo-controlled trial of modafinil for cocaine dependence. Neuropsychopharmacology 30: 205-211, 2005)



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